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澳门新濠天地网站;官方权威解读稿件:为什么诺奖授予研究细胞感氧机制的科学家

2019-10-10

[摘要]本年的诺贝尔心理或医学奖表彰科学家在了解细胞感知和顺应氧气改革机制中所作的奉献。

腾讯科技 皎晗/编译

10月7日音讯,澳门新濠天地网站;据国外媒体报道,北京工夫10月7日17点30分,丹娜·法伯癌症钻研所的威廉·凯林(William G. Kaelin)教授、牛津大学的彼得·拉特克利夫(Peter J. Ratcliffe)教授以及约翰霍普金斯大学的格雷格·塞门扎(Gregg L. Semenza)教授取得2019年度诺贝尔心理医学奖,以表彰他们在了解细胞感知和顺应氧气改革机制中所作的奉献。

动物必要使用氧气把食品转化为能量。几个世纪以来,人们已经体会了氧的重要性,但对于细胞若何顺应氧气浓度改革依然未知。

凯林、拉特克利夫以及和塞门扎三位教授发现了细胞若何感知和顺应供氧改革。他们发现了调节基因流动以应对差别供氧程度的分子机制。

本年诺贝尔心理学奖得主的严重发现提醒了生射中最重要顺应性过程之一的内在机制,为我们了解供氧程度若何影响细胞代谢和心理功能奠定了根底。他们的发现也为匹敌血虚、癌症和许多其他疾病的新策略摊平了路线。

处于核心地位的氧

氧气占地球大气的五分之一。氧是动物生命所必须的:所有动物细胞中的线粒体都会使用氧气,以便将食品转化为有用的能量。1931年诺贝尔心理学奖得主奥托?瓦尔伯格(Otto Warburg)指出,这种转化是酶促反馈过程。

在进化过程中,动物造成了确保向组织和细胞停止充足供氧的身体机制。颈动脉体与颈两侧的大血管相邻,含有特殊细胞来感知血液中的氧含量。1938年的诺贝尔心理学学奖被授予比利时医学家柯奈尔?海门斯(Corneille Heymans),以表彰其发现动物通过颈动脉体感知血氧程度并与大脑直接交流来控制呼吸频率。

缺氧诱导因子(HIF)的发现

除了颈动脉体调节呼吸的作用之外,动物对于供氧还有其他根本的心理顺应机制。缺氧的一个关键心理反馈是促红细胞天生素(EPO)程度的升高,从而刺激骨髓天生更多的红细胞。激素控制红细胞天生的重要性在20世纪初就已为人所知,但这一过程本人是若何受氧气程度控制还是一个谜。

塞门扎钻研了EPO基因以及若何受差别氧气程度的调控。通过对转基因小鼠停止实验,塞门扎发现位于EPO基因旁的特定DNA片断传导了细胞对缺氧的反馈。拉特克利夫也钻研了EPO基因的在差别氧气程度下的调节机制。两个钻研小组都发现,简直所有组织中都存在氧气感知机制,并不但限于通常产生EPO的肾脏细胞中。这些重要的发现剖明,这种氧气感知机制在差别品种细胞中是遍布存在的。

塞门扎希望找出介导这种反馈的细胞成分。在培育的肝细胞中,他发现了一种与特定DNA片断连系的蛋白质复合物,并会随着氧浓度的扭转发生响应的扭转。他称这种复合物为缺氧诱导因子(HIF)。1995年,塞门扎起头了对HIF停止普遍钻研,并完成了对编码HIF的基因停止断定等一系列关键发现。其发现HIF由两种差别的蛋白质组成,为转录因子HIF-1α 和 ARNT。现在,钻研职员能够起头深切体会哪些额外的因素波及此中,以及整个机制是若何起作用的。

意想不到的VHL

当氧含量很高时,细胞中的HIF-1α很少。然而当氧含量很低,细胞中HIF-1α的含量增多,从而调节EPO基因以及其他含有HIF连系DNA片断的基因。一些钻研小组均剖明, HIF-1α在正常环境下会麻利降解,但在缺氧前提下会防止降解。在正常的氧含量前提下,蛋白酶体(proteasome)会降解HIF-1α, 以色列科学家阿龙·切哈诺沃(Aaron Ciechanover)、阿夫拉姆·赫什科(Avram Hershko)和美国科学家欧文·罗斯(Irwin Rose)也因发现这一机制而被授予2004年诺贝尔化学奖。在这种环境下,一种称之为泛素的多肽被添加到HIF-1α蛋白质中,因而泛素是蛋白酶体降解蛋白质的标记。泛素若何依照氧含量凹凸与HIF-1α相连系依然是一个核心问题。

谜底来自一个意想不到的标的目的。大约在塞门扎和拉特克利夫钻研EPO基因调节机制的同时,癌症钻研者凯林正在钻研遗传性肿瘤综合征 (VHL病)。这种遗传性疾病导致VHL基因出现突变的家族成员罹患某些癌症的风险显著增多。凯林证明VHL基因编码了一种能够预防癌症的蛋白质。凯林还证实,缺乏VHL基因功能的癌细胞通常表示出异常高程度的缺氧调节基因;但当VHL基因被重新引入癌细胞时,其又恢复了正常程度。这是一条重要的线索,剖明VHL基因在某种水平上参与了对缺氧反馈的控制。来自几个钻研小组的其他线索剖明,VHL是用泛素标记蛋白质的复合体一局部,从而将蛋白质标记为可被蛋白酶体降解。而拉特克利夫和他的钻研小组发现了此中关键:证明在正常氧含量前提下,VHL能够与HIF-1α彼此作用并是后者降解所必须的,从而作出HIF-1α和VHL之间存在接洽的结论。

图示:细胞氧感机制示用意

氧含量的调节作用

自此各种影响因子均已经就位,但科学家对于氧含量若何调节VHL和HIF-1α之间的交互依然知之甚少。钻研的重点集中在依赖于VHL完成降解的HIF-1α特定局部。凯林和拉特克利夫都思疑感知氧气改革的关键位于这种蛋白质的某个位置。2001年,在两篇同时颁发的文章中二人均剖明,在正常氧含量前提下,羟基被添加到HIF-1α两个特定位置(图1)。这种蛋白质润饰叫做脯氨酰羟化,使VHL可以识别并与HIF-1α连系,从而解释了正常氧含量若何通过对氧敏感的酶来控制HIF-1α的快速降解。拉特克利夫等人的进一步钻研确定了起作用的脯氨酰羟化酶,同时剖明, HIF-1α的基因激活受氧依赖性羟基化作用的调节。现在,这些诺贝尔心理学奖取得者阐了然细胞感知氧的机制,并展示了整个工作原理。

对心理学和病理学的影响

因为上述三位诺贝尔奖得主的创始性工作,我们对差别氧含量若何调节根本心理过程有了更多体会。氧感机制允许细胞在肌肉停止猛烈运动等缺氧程度下更好地停止新陈代谢。氧感控制的顺应过程还包孕新血管的天生和红细胞的产生。我们身体的免疫体系和许多其他心理功能也被受到氧气感知机制的微调。在胎儿发育过程中,氧感机制对控制正常血管的造成和胎盘的发育至关重要。

图示:了解细胞氧感机制在心理学和病理学钻研均有着重要意义

氧感机制也是许多疾病的核心因素。比方,慢性肾功能衰竭患者常因EPO表达削减而导致紧张血虚。如前所述,促红细胞天生素由肾脏细胞产生,对控制红细胞的造成至关重要。此外,氧调节机制对于癌症治疗也有着重要作用。在肿瘤中,氧调节机制被用来刺激血管造成并重塑代谢,从而使得癌细胞有效增殖。目前学术实验室和制药公司正在积极开发可以通过激活或阻断氧感机制来干涉差别疾病状态的新型药物。

2019年度诺贝尔心理学奖得主简介:

威廉·凯林(William G. Kaelin),1957年出生于美国纽约。曾获杜伦杜克大学的医学博士学位,在巴尔的摩约翰霍普金斯大学和波士顿达纳-法伯癌症钻研所承受了内科和肿瘤学专科培训。其在达纳-法伯癌症钻研所建设了自身的钻研实验室,并于2002年成为哈佛医学院教授。自1998年起,凯林也是霍华德·休斯医学钻研所的钻研员。

彼得·拉特克利夫(Peter J. Ratcliffe),1954年出生于英国兰开夏郡。曾在剑桥大学的冈维尔和凯斯学院学习医学,并在牛津大学承受了肾病学专业培训。其在牛津大学建设了一个独立的钻研小组,并于1996年成为正式教授。拉特克利夫为伦敦弗朗西斯克里克钻研所(Francis Crick Institute)临床钻研主任,牛津塔吉特发现钻研所(Target Discovery Institute)主任,路德维希癌症钻研所(Ludwig Institute for Cancer Research)成员。

格雷格·塞门扎(Gregg L. Semenza),1956年出生于美国纽约。曾在波士顿哈佛大学取得生物学学士学位。1984年取得费城宾夕法尼亚大学医学院医学博士学位,并在杜伦的杜克大学承受了儿科专家培训。其曾在巴尔的摩约翰霍普金斯大学承受博士后培训,并在那里建设了一个独立的钻研小组。1999年,塞门扎成为约翰霍普金斯大学(Johns Hopkins University)全职教授,自2003年起担任约翰霍普金斯大学细胞工程钻研所(Johns Hopkins Institute for Cell Engineering)血管钻研项目主任。

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